広範な中和抗体は赤血球凝集素アンカーエピトープを標的とします

Nature volume 602、pages 314–320 (2022)この記事を引用

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インフルエンザウイルス上の赤血球凝集素のエピトープを標的とする広範な中和抗体は、インフルエンザウイルス感染に対してほぼ普遍的な防御を提供する可能性があります1。 しかし、広範な中和抗体を回避するウイルス変異体が報告されています2、3。 ウイルスエスケープミュータントを中和できる広範な中和抗体クラスの同定は、ユニバーサルインフルエンザウイルスワクチンの設計にとって重要です。 今回我々は、赤血球凝集素ストークドメインの個別の膜近位アンカーエピトープを標的とする、広範囲に中和する抗体の異なるクラスを報告する。 アンカーエピトープを標的とする抗体は、H1 ウイルス全体を幅広く中和し、パンデミックの脅威である H2 および H5 ウイルスと交差反応する可能性があります。 このアンカーエピトープを標的とする抗体は、融合ペプチド内の保存された残基と広範囲に接触する 2 つの公開結合モチーフをコードする、高度に制限されたレパートリーを利用します。 さらに、アンカーエピトープを標的とするB細胞は、ヒトのメモリーB細胞レパートリーに共通しており、万能インフルエンザウイルスワクチンの可能性がある水中油型アジュバント添加キメラ赤血球凝集素ワクチン4,5によってヒトにおいてリコールされた。 季節性インフルエンザウイルスやパンデミックインフルエンザウイルスに対する防御を最大限に高めるために、ワクチンは、ヒトの記憶B細胞プールに広く存在する、これまで利用されていなかった広範な中和抗体の供給源を増強することを目指すべきである。

主要な表面糖タンパク質であるヘマグルチニン (HA) に対する抗体は、インフルエンザ ウイルス感染に対する防御に重要です 6,7。 しかし、ほとんどの HA 結合抗体は HA ヘッドドメインの可変エピトープを標的とするため、抗原的に類似したインフルエンザウイルス株に対する防御力は限られています 3。 HA ヘッドおよびストークドメインの保存されたエピトープに対する抗体を優先的に誘導するワクチン製剤は、広範囲のインフルエンザウイルスに対して広範囲かつ強力な防御を提供する可能性があります。 いくつかの有力なユニバーサルインフルエンザウイルス候補は、ストークドメインに対して特異的に抗体を誘導するように設計されているが、ヒトB細胞レパートリーが標的とするストーク上の異なるエピトープのスペクトルはまだ解明されていない。 モノクローナル抗体 (mAb) の生成を通じて H1 ストークを標的とする B 細胞の特異性を分析することにより、我々の研究は、HA がウイルス膜に固定される過小評価されているエピトープに対する新しいクラスの広範囲中和抗体 (bnAb) を明らかにしました。 次世代ワクチンプラットフォームは、この発見を利用して、保存されたアンカーエピトープに対する抗体を誘発する必要がある。

HA 特異的抗体の特異性を調査するために、季節性インフルエンザ ウイルスに対するワクチン接種または自然感染したボランティア、あるいはキメラウイルスの第 I 相臨床試験の参加者から単離された形質芽細胞および HA+ メモリー B 細胞 (MBC) から 358 個の mAbs を生成しました。 HA (cHA) ワクチン4,5。 試験したすべての mAb のうち、ほぼ半数が HA ストーク ドメインを標的とし、そのうちの 21% はよく特徴付けられた中央ストーク (CS) エピトープを標的としていました (拡張データ図 1a)。 注目すべきことに、これらの曝露経路は抗体反応を誘導することが以前に示されているため、ストーク結合mAbは、感染した2009年パンデミックH1N1（pH1N1）一価不活化インフルエンザワクチンおよびcHAワクチンコホートから不均衡に単離された（拡張データ図1b）。 HA 茎5、8、9。 ストーク結合 mAb の残りの 79% がどのエピトープを標的としていたかを調べるために、CR9114 以外の 3 つのストーク ドメイン結合 mAb (参考文献 10) と競合する 3 つのストーク ドメイン結合 mAb: 047-09 4F04、241 IgA 2F04 および 222 を用いてネガティブ染色電子顕微鏡検査を実施しました。 -1C06。 3 つの mAb はすべて、HA ストークのアンカー付近のエピトープに結合し、エピトープに向かって上向きの角度で配向していました (図 1a、b、拡張データ図 1c)。これは、このエピトープが脂質膜によって部分的に遮断されている可能性があることを示唆しています。 HA 三量体が膜上で屈曲するときにのみ、抗体結合にさらされる可能性があります。 最近同定されたストーク結合 mAb11 である FISW84 は、同定された 3 つのアンカー結合 mAb と重複するエピトープを標的とし (拡張データ図 1d)、アンカー エピトープが共通のストーク エピトープであることを示唆しています。 さらに、グループ 2 ウイルス上で、mAbs CR8020 (参考文献 12) および CR8043 (参考文献 13) によって標的とされる近位エピトープが以前に同定されています。 一部の重複にもかかわらず、グループ 2 mAb が標的とするエピトープは、アンカー エピトープと比較して HA ストーク上のかなり上方および右にあり、mAb CR8020 および CR8043 は上からストークを標的としていました (拡張データ図 1e、f)。角度を付けて、CS エピトープを標的とする抗体により近い位置に配置します。 CS エピトープに結合する mAb (CR9114 (参考文献 10) および FI6v3 (参考文献 14)) は、重複するフットプリントを持たず、HA 競合アッセイにおいてアンカー結合 047-09 4F04 mAb と HA 結合について競合しませんでした (図 1c、 d)。 合計で、合計 21 人の個人からアンカー エピトープへの結合を競合する 50 の異なる mAb を同定しました (図 1d、拡張データ表 1、2)。 これらのうち、15 人のドナーからの 34 個のアンカー結合 mAb が cHA ワクチン試験から単離されました (拡張データ表 1、2)。